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UELI SCHIBLER

L’orologio biologico e i suoi segreti. Ueli Schibler, professore del Dipartimento di Biologia Molecolare dell’Università di Ginevra, ci svela i meccanismi della cronobiologia e l’importanza dei ritmi circadiani per tutti gli esseri viventi.

I ritmi biologici giocano un ruolo importantissimo per il nostro benessere: basta cambiare orari dei pasti, mutare turno di lavoro o fare un viaggio dall’Italia agli Stati Uniti, per scombussolare il nostro organismo. Uno dei pionieri dello studio dei cosiddetti ritmi circadiani, che regolano il normale avvicendamento dei periodi di sonno e di veglia, è un biologo molecolare dell’Università di Ginevra, Ueli Schibler, le cui ricerche lo hanno portato a stabilire che non disponiamo di un unico orologio biologico, ma di un sistema periferico articolato che coinvolge il nostro intero organismo.
Dopo aver conseguito il dottorato all’Università di Berna nel 1975, il Professor Schibler ha lavorato all’ISREC (Istituto Svizzero per la Ricerca Sperimentale sul Cancro) fino al 1984. Ha ottenuto numerosi riconoscimenti, tra i quali l’Otto Naegeli Prize for Medicine, nel 1996, e il Louis Jeantet Prize for Medicine, nel 2000, ed è membro del Polo di Ricerca National Frontiers in Genetics.

di Simonetta Suzzi

Di cosa si occupa la cronobiologia?

Stiamo cercando di capire come funziona l’orologio circadiano e quale sia la sua incidenza sulla fisiologia dei mammiferi. Ora stiamo lavorando con i topi, che hanno il nostro stesso tipo di geni; di conseguenza pensiamo che in questo modo possiamo riuscire a sapere qualche cosa anche sugli esseri umani.
Negli ultimi otto anni all’incirca abbiamo soprattutto indagato su quelli che chiamiamo “oscillatori periferici”. Prima di allora si credeva che l’orologio biologico fosse uno soltanto, situato nel cervello in una struttura chiamata nucleo soprachiasmatico, una struttura molto piccola situata nell’ipotalamo proprio al di sopra del chiasma ottico, che riceve informazioni dirette sull’alternarsi buio/luce dalla retina. Ogni giorno l’orologio biologico viene corretto, persino se siamo immersi in condizioni di buio completo. A regolare i ritmi biologici (il sonno, la veglia e il bisogno di assumere cibo) sono i ritmi circadiani, i flussi fisiologici orientati dal cambiamento delle condizioni di luce, dai momenti del pasto e dai periodi di sonno.
Il termine circadiano deriva dal latino “circa diem” che significa “all’incirca un giorno”, aggirandosi attorno alle 24 ore. La maggior parte della fisiologia umana presenta un andamento ritmico, dai cicli del sonno (come dicevo prima) alla temperatura corporea (che ogni giorno oscilla con una variazione molto piccola da 1 a 1,5 gradi negli esseri umani, e da circa 3 a 4 gradi nei topi), dal battito cardiaco alla pressione arteriosa: anche se te ne stai sdraiato a letto tutto il giorno, il battito cardiaco e la pressione arteriosa subiscono solitamente dei mutamenti nel corso della giornata. Questi valori oscillano, sono di solito più frequenti a certe ore rispetto ad altre. Anche l’attività del fegato e il metabolismo sono regolati dai ritmi circadiani, come anche la peristalsi intestinale e l’attività renale, che rallentano durante la notte. Perciò si può affermare che la massima parte della fisiologia, sia umana che animale, presenta un ritmo giornaliero, alto in alcune ore durante il giorno e basso in altre. La cronobiologia cerca di comprendere come questi ritmi siano regolati. Abbiamo recentemente scoperto che i pacemaker circadiani non sono contenuti soltanto nelle cellule del nucleo soprachiasmatico, ma in molte altre cellule periferiche. Si possono persino contare queste cellule in vitro, ed esse presentano un orologio che oscilla con un ciclo di 24 ore.

Se l’esposizione alla luce è molto importante per la definizione dei ritmi circadiani, cosa avviene nella fisiologia dei non vedenti?

I ritmi procedono anche nel buio totale, ma presentano sfasamenti diversi. Un giorno circadiano invece di essere esattamente di 24 ore, è di circa 24,5 ore negli esseri umani, e di circa 23,7 nei topi. Deve quindi essere corretto ogni giorno dalla luce del sole. Anche i non vedenti hanno il loro orologio circadiano, ma non sono in grado di modificarlo mediante la luce. Così, quello che si è cercato di fare è stato regolarlo con mezzi chimici: la melatonina, ad esempio, funziona molto bene. Si tratta di un ormone che viene secreto soltanto durante la notte. Negli esseri umani non è chiaro quale funzione stia svolgendo tale ormone, ma funziona molto bene per regolare i non vedenti ad una giornata di ventiquattro ore.

Quando sono iniziati gli studi sulla scienza dei bioritmi?

I primi studi sono iniziati nel XVIII secolo, circa nel 1780, credo, quando Jean Jacques Dortous de Mairan, uno scienziato francese, osservando le piante nel suo orto notò che alcune di esse muovevano le foglie, specialmente in alcune ore del giorno. Perciò si chiese se si trattasse semplicemente di una risposta allo stimolo luminoso o se possedessero un loro orologio interno, visto che il movimento si verificava sempre alla stessa ora durante il giorno.
Mise così queste piante in un vaso e le portò in cantina, dove era quasi costantemente buio, e notò che tali piante continuavano ugualmente a presentare questo movimento per pochi giorni. Era la prova che dovevano possedere un orologio, perché non vi era cambiamento dovuto alla luce. Questa fu la prima scoperta dei ritmi circadiani. Nel 1970, poi, si è voluto dimostrare la determinazione genetica di questi ritmi, grazie agli studi di Seymour Benzer e Ronald Konopka sul moscerino Drosophila.

Si dice che la modificazione dei ritmi circadiani abbia anche conseguenze gravi. A questo proposito, è vero che le persone che lavorano a turni alternati, di notte e di giorno, sono maggiormente soggette ai tumori?

Vi sono state diverse pubblicazioni al riguardo, in particolare nei Paesi occidentali, su quello che è definito il “turno notturno a rotazione”: in altri termini, ci sono persone che lavorano per tre giorni o forse anche due settimane di notte, e poi altrettanto di giorno, e così non riescono mai ad adattare la loro fisiologia completamente, ma rimangono sempre un po’ fuori fase.
Le statistiche affermano la veridicità di questa affermazione, ma rimane il fatto che vi possano essere anche altri fattori che comunque hanno una loro influenza. Forse si tratta di persone maggiormente stressate… È stato sicuramente affermato, ma non credo che sia veramente dimostrato.

Restando nel campo della salute, ci può spiegare cos’è la cronofarmacologia?

La cronobiologia è correlata a quanto ho detto prima: il metabolismo dei farmaci, sia che vengano attivati o disattivati dal fegato, risente molto del ritmo circadiano; è molto più efficace ad alcune ore del giorno che ad altre. La cronofarmacologia utilizza i ritmi circadiani per massimizzare l’assimilazione delle medicine e ridurne gli effetti collaterali indesiderati. Si tratta di una scienza relativamente giovane, ma ritengo che diventerà molto importante.

Quindi, gli studi sulla cronobiologia possono raggiungere risultati molto importanti nel futuro per la salvaguardia della salute?

Credo di sì. Al giorno d’oggi, ad esempio per quanto riguarda la condizione psichica dei non vedenti, è molto importante poter regolare il loro ritmo giornaliero, perché altrimenti si troverebbero in un contesto totalmente marginale, in quanto il loro orologio biologico non coinciderebbe con quello degli altri, causando ritmi ed esigenze di vita diverse. E in Paesi come le nazioni scandinave, dove si gode di scarsissima illuminazione nel corso dell’inverno, talvolta la luce non è sufficiente per regolare l’orologio. E proprio in quei Paesi ci sono tantissimi casi di depressione (che possono arrivare a causare un gran numero di suicidi e omicidi). È sufficiente inviare una luce molto forte una volta al giorno: questo dovrebbe funzionare, perché regola l’orologio all’ora giusta.

Venendo a una circostanza pratica, sperimentata da moltissime persone: come funziona il jet lag?

Questo orologio, come dicevo, deve recuperare giornalmente circa un’ora, ma non di più. Ma se si va negli Stati Uniti non è possibile modificarlo immediatamente, perché la capacità di regolazione del nostro bioritmo arriva al massimo ad un’ora al giorno. Così, se vi è una differenza di sei ore, non potendo modificare più di una sola ora al giorno, ci vorranno almeno sei giorni per arrivare ad un adattamento completo al nuovo orario. Questo è in sostanza il jet lag. Durante tutto quel tempo non si riesce a dormire bene, perché l’orologio biologico è ancora sintonizzato sull’orario italiano.

Quando ha iniziato i suoi studi sulla scienza dei bioritmi?

È stato per caso, nel 1990. Stavamo lavorando su come i nostri geni siano regolati nel fegato (alcuni geni sono molto specializzati e sono attivi soltanto in alcuni tessuti) e abbiamo scoperto le molecole regolatrici che modificano l’attività dei geni nel fegato stesso. In laboratorio, ci stavano lavorando sopra due giovani scienziati, un Americano e uno Svizzero. Lo scienziato svizzero era figlio di un contadino, quindi era abituato a svegliarsi molto presto e veniva in laboratorio alle sette di mattina. L’Americano, invece, veniva a mezzogiorno, ma lavorava fino a notte fonda. Quest’ultimo non ha avuto problemi a trovare questa proteina dal DNA nel fegato, mentre lo Svizzero non riusciva mai a trovarla, perché tale proteina viene prodotta nel pomeriggio e non la mattina, quando invece faceva i suoi controlli. Questo ci ha causato molte discussioni, poiché lo studente che non la trovava accusava l’altro di averla creata artificiosamente, di averla inventata, quello che l’aveva trovata diceva all’altro che era un incompetente, che non sapeva come fare… Ma non aveva ragione nessuno dei due. Risultò infatti che questa molecola in effetti era presente soltanto quando lavorava l’Americano. Ecco come abbiamo iniziato: pura casualità.

Qual è lo stato attuale della ricerca?

In Svizzera fino ad ora non ci sono stati troppi intoppi burocratici per gli aspetti finanziari. Attualmente, però, sono membro di un network europeo, chiamato EU Clock (Orologio Europeo), che ha appena ricevuto dei finanziamenti. Esistono circa diciassette o venti gruppi in Europa, difficili da gestire. Vi è talmente tanto lavoro burocratico, che sono davvero pentito di avervi preso parte: non è che non abbia bisogno di denaro per la ricerca, ma preferirei gestire i fondi con maggiore attenzione e non dover fare tutto questo lavoro di riempimento dei moduli, che è diventato la parte più importante. Penso che il problema con l’Europa sia proprio che tutto si basa su una questione di fiducia: l’agenzia finanziatrice non si fida, perciò fa compilare tutte le carte in cui si deve comunicare già tre anni prima che cosa verrà scoperto nel corso di quel tempo. Ma naturalmente si tratta di una bugia! Perciò penso che tutta questa burocrazia sia completamente inutile: ci prende così tanta energia e tempo, che si potrebbero meglio impiegare a fare esperimenti. Non so se sia veramente così terribile, ma è un po’ deprimente…

Per concludere, veniamo all’argomento principale dei nostri incontri: il suo tempo personale…

Non ho mai abbastanza tempo, ecco il problema. E ne vorrei avere un po’ di più. Siamo così impegnati che non riusciamo ad interrompere nemmeno durante i weekend. Di solito dobbiamo lavorare. Attualmente sono Direttore del Dipartimento di Biologia Molecolare e mi occupo anche del lato amministrativo. Poi ci sono un’intensa attività didattica, la ricerca, le pubblicazioni (infatti sono nel comitato scientifico di diverse riviste)… Sono sempre così impegnato che sono felice se riesco a ritagliare due ore per una partita di tennis durante il weekend.
Spero che tutto questo ora si concluda, perché la direzione è a rotazione e non avrò questo impegno per sempre.

Vorrebbe poter cambiare i suoi ritmi?

No, vorrei avere soltanto una giornata libera, come tutti gli altri, da dedicare a me stesso. Avevo più tempo quando avevo quaranta anni, ora ne ho cinquantotto. Naturalmente, se vogliamo essere completamente onesti con noi stessi, dobbiamo anche dire che probabilmente abbiamo meno tempo perché siamo anche meno efficienti a causa dell’età…